新祥旭考研官网 http:/www.xxxedu.net/首都医科大学 2018 年优秀博士学位论文获得者刘疏影获奖博士学位论文论文题目：帕金森病前驱期早期预警策略及机制研究作者：2014 级博士研究生 刘疏影专业：神经病学导师：陈彪教授所在学院：宣武医院读博感言曾经看到一篇文章将人类的知识比作一个圆周，博士全部工作的价值不过是在那个圆周上扎出微不足道的一个小点，整个圆周因为无数的小点而缓慢膨胀，但是在每一时、每一刻，对于整个圆周而言，那个小点都如此渺小。每当想起这个比喻，都让我深深感到自己的无知，同时又为自己能够去工作和发现感到一点点的自豪。徜徉知识的海洋，沧海一粟，捧着这颗小米，回头看到了无穷无尽的大海。愿未来继续在这片大海中游览、收获，无论晴雨。研究背景/ 选题意义帕金森病(Parkinsons disease, PD)是一种常见的老年神经退行性疾病，目前认为 PD 的病程从出现退行性病理生理损害到终末期可分为临床前期、前驱期、临床早期、临床中晚期。其中，前驱期的定义为出现临床症状到达到临床诊断标准的时期，是 PD 早期预测及干预的窗口。帕金森病的病因受多因素相互作用的影响，与环境因素、遗传因素、前驱期高危症状体征相关。为早期预警PD，欧美地区在 2015 年通过朴素贝叶斯分类法获得了帕金森病前驱期诊断新祥旭考研官网 http:/www.xxxedu.net/标准，但是该标准全部依据欧美人群数据进行计算，而中国人群遗传背景和生活习惯暴露与欧美人群差异巨大。因此，需要建立适合中国人群的 PD 早期预警指标体系。此外，某个指标体系建立后能否有效预测前驱期风险和 PD 患病需要在队列研究、临床实践中进行评估和验证。既往报道以富马酸异亮氨酸激酶 2(Leucine rich repeat kinase 2, LRRK2)和葡萄糖脑苷脂酶(-glucocerebrosidase, GBA)为代表的不同基因型 PD 临床症状存在差异，但上述基因型在前驱期的症状特征和风险未知。同时，前驱期风险受基因、年龄、环境暴露等多种因素的具体影响未知。前驱期的临床特征主要为包括嗅觉减退、快动眼睡眠期行为障碍等非运动症状，而报道指出非运动症状多受乙酰胆碱能、5-羟色胺能等非多巴胺能系统的影响。因此，对 LRRK2 已发病和未发病携带者、RBD 患者和特发性 PD 患者脑内乙酰胆碱能系统和 5-羟色胺能系统进行探索，有望明确前驱期症状的发生机制，从而为不同亚型的早期、个体化治疗提供依据。主要研究内容1. 本研究先系统综述和荟萃分析了中国人群帕金森病患病率、相关环境因素、基因因素、前驱期高危症状体征的发生率和危险程度。使用朴素贝叶斯分类法，计算了 PD 前驱期的先验概率和各早期预警项目的似然比，获得了中国人群早期预警指标体系暨前驱期科研诊断标准，该标准已通过学组会审议。2. 在中国神经变性病多中心临床研究协作组队列中应用该早期预警指标体系。3. 分析中国神经变性病多中心临床研究协作组队列帕金森病 LRRK2 携带者和GBA 携带者前驱期症状频率和发生模式。新祥旭考研官网 http:/www.xxxedu.net/4. 使用 11C-PMP 正电子计算机断层扫描探索 LRRK2 未发病携带者、RBD 患者、LRRK2 已发病携带者、特发性 PD 患者和正常对照的胆碱能显像，使用基于体素的形态学分析进行评估 LRRK2 携带者和特发性患者脑皮质萎缩差异。主要创新点1. 首次在国际上报道了帕金森病前驱期 LRRK2 携带者脑内胆碱能系统的上调，该上调可能解释了该亚型的临床特点，并可能与乙酰胆碱在炎症调节中的重要作用相关。同时发现了前驱期 RBD 患者脑内胆碱能系统的早期受损，提示前驱期帕金森病亚型间存在中枢神经系统递质差异。2. 首次报道了我国帕金森病 LRRK2 携带者和 GBA 携带者前驱期症状频率和发生模式差异。3. 系统回顾了我国帕金森病预警预测的现状，并在此基础上获得并初步验证了适用于中国人群的前驱期科研诊断标准。代表性研究成果1. Liu SY, Wile DJ, Fu JF, Valerio J, Shahinfard E, McCormick S, Mabrouk R, Vafai N, McKenzie J, Neilson N, Perez-Soriano A, Arena JE, Cherkasova M, Chan P, Zhang J, Zabetian CP, Aasly JO, Wszolek ZK, McKeown MJ, Adam MJ, Ruth TJ, Schulzer M, Sossi V, Stoessl AJ. The effect of LRRK2 mutations on the cholinergic system in manifest and premanifest stages of Parkinson's disease: a cross-sectional PET study. Lancet Neurology 2018; 17(4): 309-16. IF 27.1382. Liu SY, Chan P, Stoessl AJ. The underlying mechanism of prodromal PD: insights 新祥旭考研官网 http:/www.xxxedu.net/from the parasympathetic nervous system and the olfactory system. Translational Neurodegeneration， 2017, 6: 4. IF 5.8723. Liu SY, Zheng Z, Gu ZQ, Wang CD, Tang BS, Xu YM, et al. Prevalence of pre-diagnostic symptoms did not differ between LRRK2-related, GBA-related and idiopathic patients with Parkinson's disease. Parkinsonism 21(12): 1448 -53. IF 4.721导师指导感言刘疏影同学在攻读博士学位期间，积极上进，认真刻苦，广泛阅读文献，勤于思考，善于提出科学问题，建立了良好的科研素养。在科研工作中，该同学根据帕金森病前驱期预警和前驱期机制的研究方向，深入学习相关理论和基础知识，打下了扎实的理论功底；并积极查阅相关文献，深入理解并挖掘问题，能针对科研中所遇到的问题提出有效的解决方法，并能快速有效的实行验证，分析问题处理问题；取得了优秀的科研成果。与导师的项目工作中，科研态度严谨，具有良好的学术作风。