新祥旭考研官网 http:/www.xxxedu.net/首都医科大学 2018 年优秀博士学位论文获得者陶冶论文：头颈肿瘤发生和免疫微环境的转化医学研究作者：陶冶专业：耳鼻咽喉科学导师：黄志刚 教授学院：首都医科大学附属北京同仁医院读博感言自踏入医学殿堂，到具备独立行医能力，期间面对疾病的慎思求是，面对患者的换位共勉，有很多成功的充实感，但也不断面对新的问题和新的挑战，因此需要不断的学习问题，分析问题与解决问题。在首医学习的三年，是我人生中发生质的蜕变的三年，这得益于我的导师黄志刚教授的悉心指导，言传身教。医学不仅是自然生命科学与实践认知紧密结合的学科，而且具备极强的社会属性。因此，导师常告诫我：静以修身，简以致学。静是指去除浮躁，去除功利，非宁静无以致远，非淡泊无以明志；简是指去芜存菁，大道至简，往往繁复的治疗用药，复杂的手术技术，重要的科学发现，其最深层次的科学道理都是简单而纯朴。故而用药有三思，手术有辨证，科研须求是。感恩导师，将我纳入了优秀的医术与学术相兼容的卓越团队，在未来的工作与学习中，导师的告诫我会牢记于心，好学力行，造就良医。感恩首医，愿今后更加优秀，不辜负首医“扶伤济世敬德修业”的校训。 新祥旭考研官网 http:/www.xxxedu.net/研究背景/选题意义DNA 累积损伤致肿瘤发生，肿瘤发生后肿瘤间变导致肿瘤免疫微环境改变。转化生长因子-1 在肿瘤发生、肿瘤间变等不同时期具有抑制和促进的双重作用，同时机体应对肿瘤的免疫反应包含有三个时期：消灭期，平衡期和促进期。在本转化医学研究过程中，我们通过蛋白质谱，转录组学，免疫病理学等一系列手段发现与临床治疗相关的重要分子标志物，这些分子包括 TGF-1、 IL-12R2、 IL-23R、COL7A1-UCN2 等，它们在喉肿瘤发生、肿瘤间变、肿瘤免疫等发挥重要作用，可以为后续肿瘤分子诊断和免疫治疗提供指导和帮助。主要创新点1.在复杂的肿瘤微环境中，肿瘤细胞可以分泌 TGF-1。TGF-1 不仅可以调控肿瘤间变，而且可以调控肿瘤免疫微环境，抑制 CD8+CTL 细胞，M1 型巨噬细胞、NK 细胞等肿瘤杀伤细胞的活性。经我们研究发现，TGF-1rs1982073SNP 与HPV+口咽癌的肿瘤易感性显著相关，而且与放疗生存预后明确相关。2. TGF-1 通过表观遗传机制调控融合基因 COL7A1-UCN2 的表达，该融合基因阳性患者生存状态显著下调。3. 在肿瘤微环境中，IL-12R2 是 NK 细胞，Th1 型细胞的表面标志物，其下游通路中 INF- 直接调控肿瘤杀伤作用。我们在喉癌的样本中通过蛋白质谱发现IL-12R2 在部分高分化鳞癌患者的肿瘤样本中高表达，而低分化鳞癌中显著下调；同时 IL-12R2 阳性肿瘤浸润阳性细胞的分布也会因肿瘤组织中环境的变化而改变。这些现象提示 IL-12R2 可以作为衡量肿瘤免疫微环境的标志物，同时高表达 IL-12R2 的患者预后良好。4.IL-23R 作为 IL-12R2 的同源家族蛋白，功能迥异，参与多种自身免疫性疾病，在 Th17 细胞上，激活 IL-23R 可以分泌 IL-17, 调节肿瘤免疫微环境，常促进肿瘤的发生发展。IL-12R2 和 IL-23R 也均可以在肿瘤细胞上表达，两者新祥旭考研官网 http:/www.xxxedu.net/表达水平在肿瘤分化和免疫调节中存在显著关联，但其联合效应在头颈肿瘤中一直尚未阐明。我们发现高分化喉鳞癌中肿瘤细胞中，IL-12R2 高表达，IL-23R 低表达，同时在肿瘤浸润淋巴细胞中，也存在高比率 IL-12R2+肿瘤浸润淋巴细胞和低比率 IL-23R+肿瘤浸润淋巴细胞，两者之间存在线性关系。这个线性相关的现象在低分化喉肿瘤中消失。揭示了在肿瘤间变的过程中，肿瘤免疫微环境发生改变，IL-12R2 联合 IL-23R 可以作为衡量肿瘤微环境的有效标志物。